Diabetes Mellitus Tipo 1: Doença Auto-Imune?

Diabetes Mellitus (Revisão)

O diabetes Mellitus (DM) ou como é conhecida popularmente apenas como diabetes é uma doença metabólica que se caracteriza pelo acúmulo de glicose no sangue (hiperglicemia). A glicose é um monossacarídeo utilizado por diversos tipos de células de diversas formas de vida que, a metabolizam para gerar energia. A elevada taxa de glicose no sangue de um individuo portador de DM traz inúmeros problemas a sua saúde pois, esse acúmulo altera diversas funções metabólicas normais o que pode culminar em problemas como cardiopatias, acidente vascular encefálico (AVE), retinopatias, insuficiência renal crônica além de alterar o processo de reparo de uma lesão dificultando sua cicatrização. O DM é uma doença grave de progressão crônica e segundo a organização mundial da saúde (OMS) no mundo há cerca de 250 milhões de pessoas com a doença (aproximadamente 6% da população mundial) e no Brasil é uma da afecções de maior destaque (Junto com a hipertensão arterial sistêmica) nos planos e estratégias de saúde publica e atenção primária a saúde.

Os sintomas do DM são: Polifagia (ou hiperfagia) que significa um aumento excessivo da fome com conseqüente aumento na ingesta de alimentos sólidos; Polidipsia ou sede em excesso; poliúria que é o aumento do volume da urina (também há um aumento no numero de micções diárias e também surge o habito de urinar à noite); e Perda de peso. Alguns pacientes com DM também relatam sentir tonturas, fraqueza e ficarem com a visão borrada.

Existem alguns tipos de DM classificados de acordo com sua etiologia das quais destacamos as principais: ¹Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1) conhecida também como Diabetes infantil ou insulinodependente que se caracteriza pela destruição das células beta pancreáticas produtoras de insulina (hormônio regulador dos níveis de glicemia) o que faz com que o indivíduo portador da DM1 se torne dependente do uso de insulina e ²Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) conhecida como diabetes adquirida ou insulinorresistente doença que se caracteriza pela resistência à insulina associada a insuficiência relativa de sua produção que um individuo desenvolve devido a anos de má alimentação e alimentação desrregrada, surge geralmente após os 40 anos de idade e é a mais comum dentre os portadores de DM.

Pâncreas: Anatomofisiologia e a patofisiologia da DM (Revisão)

O pâncreas é um órgão glandular que exerce funções no sistema ¹Digestivo e ²Endócrino, tem uma forma cónica e se localiza transversalmente na região abdominal, possui uma cabeça justaposta ao duodeno, um corpo e uma calda que se desloca para o lado esquerdo próximo ao baço. Sua produção exócrina ou seja pertencente ao sistema digestivo é escoada através de ductos menores que se comunicam com um ducto principal o qual desemboca no intestino delgado mais precisamente na sua primeira porção, o duodeno, essa produção é composta de enzimas principalmente tripsina amilase e lipase que tem alto poder de digerir gorduras, carboidratos, proteínas etc., elas chegam ao duodeno ainda inativas na forma de pró-enzimas em uma substancia conhecida como suco pancreático e só são ativadas já dentro do trato digestório para que o bolo alimentar ali presente possa ser digerido e seus nutrientes absorvidos e distribuídos para todo organismo. Além de enzimas proteóliticas o pâncreas também secreta bicarbonato de sódio que ajuda a regular o PH do trato digestório que torna-se muito baixo (ou ácido) devido a acidez produzida pelo estômago. Outro produto metabólico do pâncreas são hormônios que atuam na sua função endócrina, essa produção é composta de três hormônios: ¹Insulina que regula a entrada da glicose nas células diminuindo sua concentração no sangue, ²Glucagon que tem ação antagonista a da Insulina onde promovendo a saida da glicose das células elevando seu nível na corrente sanguínea e ³Somatostatina produzido para inibir a produção dos outros dois homônimos.

A insulina é o hormônio relacionado com o DM pois é por sua ausência ou até mesmo pela diminuição crônica de sua produção que resulta em quadros severos de hiperglicemia o que é característica do DM. Para que a glicose entre nas células é necessário que a insulina se ligue a receptores presentes em sua superfície (Tirosina Quinase) essa ligação ativa os receptores permitindo a entrada da glicose através de aberturas na membrana celular, porém quando o nível de insulina é insuficiente ou inexistente esse transporte da glicose torna-se cada vez mais dificultoso o que culmina no acúmulo do hormônio na corrente sanguínea.

DM1: Características de Doença Auto-Imune

O DM1 é uma doença de etiologia complexa que atinge cerca de 0,3% das populações caucasianas do mundo, estima-se que 1 a cada 20 diabéticos tem DM1. Ela surge antes dos 20 anos de idade com o pico de sua escala de incidência entre os 11 e 12 aos de idade (por isso que é conhecida como diabetes infantil). O DM1 é uma das afecções crônicas que mais afetam crianças e adolescentes no mundo e um dos seus fatores pré-disponentes mais importantes é o fator genético.

Como já fora dito o DM1 caracteriza-se como uma doença da qual o individuo portador torna-se dependente do uso de insulina por não produzi-la mais devido a destruição de suas células produtoras (células beta pancreáticas das ilhotas de langerhans). As evidencias clinicas do DM1 surgem apenas quando há uma perda de cerca de 80% de todas as células beta, ocasionada por insulite, mecanismo inflamatório gerador da doença. O desenvolvimento do DM1 em um indivíduo depende da coexistência de multiplosfatores como, fatores genéticos, imunológicos e ambientais.

Os quadros de insulite que culminam no DM1 é gerado por uma ação auto-imune órgão especifica (em casos mais raros de DM1 a insulinopenia é gerada ou por associação a outras endocrinopatias auto-imunes ou até mesmo por defeitos relacionados aos genes da insulina) e existem inúmeras evidencias que apontam para isso ser o fator desencadeador da doença, entre algumas dessas evidencias podemos citar a presença de alguns auto-anticorpos na maiorias dos casos diagnosticados como:

¹Auto-anticorpos anti-insulina (insulin auto-antibodies IAA) encontrados em cerca de 100% dos casos diagnosticados com menos de cinco anos. Os IAA's surgem espontâneamente após o uso de insulina porém o local onde é processado bem como onde o hormônio é apresentado como auto-antígeno ainda é desconhecido.

²Um dos auto-antígenos mais importantes identificados em pacientes com DM1 é a enzima ácido glutâmico descarboxilase (GAD) que cataliza a partir de L-glutamato, a formação do ácido-gama-amino-buridico (GABA) neuroinibidor do sistema nervoso central (SNC) más que também é encontrado no tecido pancreático. Nos tecidos humanos essa enzima expressa-se na forma GAD65 e GAD67 onde, o auto-anticorpo anti-GAD65 pode ser identificado por imunoprecipitação anos antes do surgimento da doença, também é encontrado em cerda de 50 a 80% dos casos diagnosticados de DM1 em sua fase inicial.

³Os auto-anticorpos Anti-ilhotas (islet cell antigen ICA) podem ser encontrados por imunoflorecência indireta após o achado dos auto-anticorpos anti-GAD65 confirmando assim a doença auto-imune. Estes auto-anticorpos reconhecem receptores do tipo proteína tirosina fosfatase (protein tyrosine phosphatases PTP) presentes na superfície das células beta pancreáticas o que facilita a interação do auto-anticorpo com o tecido pancreático.

Além de todos esses fatores humorais pré-disponentes do DM1, vários outros eventos como eventos celulares ocorrem em prol da insulite, eventos como a participação das células apresentadoras de antígeno (APC's) macrófagos e células dentricas e as células linfomononucleares como os linfócitos T (CD4+ e CD8+) e linfócitos B que atuam sinergicamente na produção do processo inflamatório.

Segundo estudos os primeiros componentes celulares do sistema imune a atuar no tecido pancreático são macrófagos e células dentricas que após ativados passam a processar o tecido e apresenta-lo ao sistema imune-adaptativo como um auto-antígeno além de excretarem citocínas que conduzem a migração de outros componentes leucocitários para atuarem no processo de lesão.

Após a apresentação dos metabólitos das células beta pancreáticas aos linfócitos T CD4+, estas células passam a ser reconhecidas pelo sistema imune como auto-antígeno, são os linfócitos T CD8+ que as reconhecem e as destroem através de citolize liberando perfonina e granzima e também induzindo a apoptose.

Os linfócitos B também exercem função na Patogenia do DM1 eles atuam tanto apresentando auto-antígenos, principalmente GAD65 ao sistema imune adaptativo como transformando-se em plasmócitos produtores de auto-anticorpos.

Todos esses eventos celulares dependem da coexistência de múltiplos fatores como a predisposição genética associados a fatores ambientais que parecem funcionar como gatilho da doença. Os agentes ambientais importantes são as infecções virais como por exemplo as infecções pelo vírus da rubéola, da parotidite e o citomegalovirus. Porém a infecção viral mais encontrada em casos de DM1 é a infecção pelo enterovírus coxsackie B, segundo estudos o genoma do vírus é encontrado em cerca de 42 a 64% dos recentes diagnósticos. O que se sabe é que as infecções virais fazem com que as células beta pancreáticas excretem interferon-gama uma citocina que induz essas células a precipitarem moléculas de histocompatibilidade HLA de classe I e II o que desencadeia sua interação com as APC´s e as células linfomononucleares, esta citocina também promove a perda da tolerância aos auto-anticorpos presentes nessas células culminando assim no inicio da cascata inflamatória, na insulite e na destruição das células beta. Ao passo em que as células beta vão sendo destruídas e diminuindo sua quantidade no tecido pancreático a insulite também vai sendo extinguida restando, após a destruição das células, somente os sintomas doDM1.

By Thiago Ribeiro

Referencias

Sesterheim Patrícia; Saitovitch David; Staub L Henrique, Diabetes Mellitus tipo 1: Multifatores que Conferem a Suscetibilidade à Patogenia Auto-Imune , Scientia Médica Vol. 17, Porto Alegre, 2007

Fernandes Morais et al, Fatores Imunogenéticos Associados ao Diabetes Mellitus do Tipo 1, Revista latino-americana de Enfermagem, vol. 13, Ribeirão Preto, 2005.

Atala Sergio D. Heterogeneidade do Diabetes Melito tipo 1, Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, Vol.52, São Paulo, 2008.

Wikipédia/diabetesmellitus, pesquisado em 18/01/2010.